ಉತ್ಪನ್ನಗಳು

Beta-D-2'-deoxy-2'-fluoro-2'-C-methylcytidine (PSI-6130) Huh-7 ರೆಪ್ಲಿಕಾನ್ ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ಹೆಪಟೈಟಿಸ್ C ವೈರಸ್ (HCV) RNA ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಯ ಪ್ರಬಲವಾದ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಪ್ರತಿಬಂಧಕವಾಗಿದೆ.HCV NS5B RNA ಪಾಲಿಮರೇಸ್ ಅನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸಲು, PSI-6130 ಅನ್ನು 5'-ಟ್ರೈಫಾಸ್ಫೇಟ್ ರೂಪಕ್ಕೆ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟ್ ಮಾಡಬೇಕು.PSI-6130 ನ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಮತ್ತು HCV NS5B ಯ ಪ್ರತಿಬಂಧವನ್ನು ತನಿಖೆ ಮಾಡಲಾಗಿದೆ.ಮರುಸಂಯೋಜಿತ ಹ್ಯೂಮನ್ 2'-ಡಿಯೋಕ್ಸಿಸಿಟಿಡಿನ್ ಕೈನೇಸ್ (dCK) ಮತ್ತು ಯೂರಿಡಿನ್-ಸಿಟಿಡಿನ್ ಕೈನೇಸ್ 1 (UCK-1) ಮೂಲಕ PSI-6130 ರ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಅನ್ನು ಕಪಲ್ಡ್ ಸ್ಪೆಕ್ಟ್ರೋಫೋಟೋಮೆಟ್ರಿಕ್ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಅಳೆಯಲಾಗುತ್ತದೆ.PSI-6130 ಅನ್ನು ಶುದ್ಧೀಕರಿಸಿದ dCK ಗಾಗಿ ಒಂದು ತಲಾಧಾರವೆಂದು ತೋರಿಸಲಾಗಿದೆ, 81 microM ನ ಕಿಮೀ ಮತ್ತು 0.007 s-1 ನ kcat, ಆದರೆ UCK-1 ಗೆ ತಲಾಧಾರವಾಗಿರಲಿಲ್ಲ.PSI-6130 ಮೊನೊಫಾಸ್ಫೇಟ್ (PSI-6130-MP) ಅನ್ನು ಡಿಫಾಸ್ಫೇಟ್‌ಗೆ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿಯಾಗಿ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟ್ ಮಾಡಲಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ತರುವಾಯ ಟ್ರೈಫಾಸ್ಫೇಟ್‌ಗೆ ಕ್ರಮವಾಗಿ ಮರುಸಂಯೋಜಿತ ಮಾನವ UMP-CMP ಕೈನೇಸ್ ಮತ್ತು ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಸೈಡ್ ಡೈಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಕೈನೇಸ್.ವೈಲ್ಡ್-ಟೈಪ್ ಮತ್ತು ಮ್ಯುಟೇಟೆಡ್ (S282T) HCV NS5B RNA ಪಾಲಿಮರೇಸ್‌ಗಳ ಪ್ರತಿಬಂಧವನ್ನು ಅಧ್ಯಯನ ಮಾಡಲಾಯಿತು.ವೈಲ್ಡ್-ಟೈಪ್ ಕಿಣ್ವದೊಂದಿಗೆ PSI-61 30 ಟ್ರೈಫಾಸ್ಫೇಟ್ (PSI-6130-TP) ಗಾಗಿ ಸ್ಥಿರ-ಸ್ಥಿತಿ ಪ್ರತಿಬಂಧಕ ಸ್ಥಿರಾಂಕ (Ki) 4.3 ಮೈಕ್ರೋಎಂ ಆಗಿತ್ತು.ಇದೇ ರೀತಿಯ ಫಲಿತಾಂಶಗಳನ್ನು 2'-C-methyladenosine ಟ್ರೈಫಾಸ್ಫೇಟ್ (Ki=1.5 microM) ಮತ್ತು 2'-C-methylcytidine triphosphate (Ki=1.6 microM) ನೊಂದಿಗೆ ಪಡೆಯಲಾಗಿದೆ.S282T ರೂಪಾಂತರದೊಂದಿಗೆ NS5B, ಇದು 2'-C-ಮೆಥಿಲಾಡೆನೋಸಿನ್‌ಗೆ ಪ್ರತಿರೋಧವನ್ನು ನೀಡುತ್ತದೆ ಎಂದು ತಿಳಿದುಬಂದಿದೆ, ಇದನ್ನು PSI-6130-TP ಯಿಂದ ವೈಲ್ಡ್ ಪ್ರಕಾರದಂತೆಯೇ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿಯಾಗಿ ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸಲಾಗಿದೆ.ಶುದ್ಧೀಕರಿಸಿದ NS5B RNA ಪಾಲಿಮರೇಸ್‌ನಿಂದ ವೇಗವರ್ಧಿತವಾದ ಆರ್‌ಎನ್‌ಎಗೆ PSI-6130-MP ಯ ಸಂಯೋಜನೆಯು ಸರಪಳಿ ಮುಕ್ತಾಯಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಯಿತು.